Aναχωρώντας από το Γόρδιον την άνοιξη του 333 π.Χ, ο Αλέξανδρος έκανε στάση στην Άγκυρα, όπου δέχτηκε αντιπροσωπεία των γειτονικών Παφλαγόνων, που κατοικούσαν στην ακτή του Ευξείνου Πόντου.
Αφού τους έθεσε υπό την εξουσία του Κάλλα, του διοικητή της Ελλησποντικής Φρυγίας, προέλασε στην Καππαδοκία.
Εκεί υπέταξε πλήρως την χώρα δυτικά του ποταμού Άλυ (από κει περνούσε και η βασιλική οδός που διέσχιζε την αυτοκρατορία) καθώς και σημαντικό μέρος της πέρα από τον ποταμό και εγκατέστησε ως διοικητή έναν γηγενή, τον Σαμβίκτα.
Ύστερα προέλασε νότια προς την Κιλικία και στρατοπέδευσε μπροστά από τις λεγόμενες Κιλίκιες Πύλες, ένα ορεινό πέρασμα από όπου περνούσε ο δρόμος που συνέδεε την χώρα με το μικρασιατικό υψίπεδο.
Σε αυτή την εξαιρετικά οχυρή θέση ο σατράπης της Κιλικίας Αρσάμης είχε αφήσει ισχυρή φρουρά, σκοπεύοντας ίσως να αντισταθεί μέχρι να καταφτάσουν τα βασιλικά στρατεύματα που συγκεντρώνονταν στο μεταξύ στην Βαβυλώνα.
O Aλέξανδρος όμως, αφού άφησε πίσω τον κύριο όγκο του στρατού με τον στρατηγό Παρμενίωνα επικεφαλής, προέλασε το ίδιο βράδυ προς τις εχθρικές θέσεις μόνο με τους υπασπιστές, τους τοξότες και τους Αγριάνες ακοντιστές με σκοπό να επιτεθεί αιφνιδιαστικά στους Πέρσες φρουρούς.
Έγινε αντιληπτός όμως από τους σκοπούς, οι οποίοι, θεωρώντας λανθασμένα πως τους επιτίθεται το σύνολο του μακεδονικού στρατεύματος, εγκατέλειψαν τις θέσεις τους προκαλώντας πανικό και στους υπόλοιπους υπερασπιστές του περάσματος που υποχώρησαν άτακτα.
Έχοντας εκπορθήσει έτσι ανέλπιστα εύκολα τις Πύλες, το επόμενο πρωί εισέβαλε με το σύνολο του στρατεύματος στην Κιλικία.
Στον δρόμο τον συνάντησαν πρέσβεις των πολιτών της Ταρσού, οι οποίοι τον ενημέρωσαν πως ο Αρσάμης μετά την άλωση των Πυλών δεν σκόπευε να δώσει μάχη, αλλά ετοιμαζόταν να συναντήσει με τις δυνάμεις του τον βασιλιά Δαρείο που έφτανε από τα ανατολικά, αφού πρώτα έκαιγε την πόλη.
Ανταποκρινόμενος στις ανησυχίες των Ταρσίων, ο Μακεδόνας βασιλιάς έσπευσε στην Ταρσό με το ιππικό και το ελαφρύ πεζικό του.
Μαθαίνοντας ότι ο Αλέξανδρος πλησιάζει γρήγορα και φοβούμενος τον αποκλεισμό του μέσα στην πόλη, ο Αρσάμης την εγκατέλειψε εσπευσμένα αφήνοντάς την τελικά άθικτη.
Αφού έμεινε κλινήρης λόγω σοβαρής ασθένειας για κάποιες μέρες , κατά την διάρκεια των οποίων έστειλε τον στρατηγό Παρμενίωνα με τα συμμαχικά στρατεύματα νότια στην παραλιακή πόλη της Ισσού για να καταλάβει και να φρουρήσει τα ορεινά περάσματα που ένωναν την Κιλικία με την Συρία, ο Αλέξανδρος αναχώρησε από την Ταρσό και έφτασε την ίδια μέρα δυτικά στην Αγχίαλο.
Από κει προέλασε προς τους Σόλους, όπου εγκατέστησε φρουρά και επέβαλλε στους κατοίκους έκτακτη εισφορά 200 ταλάντων αργύρου. Χρησιμοποιώντας την πόλη ως βάση επιχειρήσεων και παίρνοντας μαζί του τρεις τάξεις σαρισοφόρων, τους τοξότες και τους Αγριάνες, πραγματοποίησε εκστρατεία κατά των ορεσίβιων Κιλίκων στα όρη της οροσειράς του Ταύρου.
Αφού εκστράτευσε επί επτά μέρες εναντίον των φυλών, εκτοπίζοντας κάποιες και υποτάσσοντας τις υπόλοιπες, επέστρεψε στους Σόλους, όπου τέλεσε ευχαριστήρια θυσία στον θεό της Υγείας Ασκληπιό, η οποία ακολουθήθηκε από λαμπαδηδρομία, μουσικούς και γυμναστικούς αγώνες.
Αφού παραχώρησε στους κατοίκους το δικαίωμα να αυτοδιοικούνται δημοκρατικά, αναχώρησε για την Ταρσό.
Στη συνέχεια ο ίδιος με το πεζικό και την βασιλική ίλη των εταίρων κατευθύνθηκε στην πόλη- λιμάνι της Μαγαρσού, ενώ έστειλε τον Φιλώτα με το ιππικό ανατολικότερα, στην εύφορη πεδιάδα του ποταμού Πυράμου για να συλλέξει εφόδια.
Μετά από θυσία στην Μαγαρσία Αθηνά, προέλασε προς την πόλη Μαλλό, επίνειο της οποίας ήταν η Μαγαρσός.
Εκεί οι κάτοικοι είχαν χωριστεί σε φιλοπέρσες και φιλομακεδόνες και βρίσκονταν σε διένεξη μεταξύ τους.
Ο Αλέξανδρος συνέλαβε τους φιλοπέρσες πολιτικούς αποκαθιστώντας την ηρεμία στην πόλη.
Ενώ βρισκόταν στην Μαλλό, ο Μακεδόνας βασιλιάς πληροφορήθηκε πως ο Δαρείος είχε φτάσει με την τεράστια στρατιά του στην Συρία και είχε στρατοπεδεύσει στην ευρύχωρη πεδιάδα των Σόχων, περίπου δύο μέρες απόσταση από τις Σύριες Πύλες, το ορεινό πέρασμα που ένωνε την χώρα με την Κιλικία.
Θέλοντας να έχει φιλικούς πληθυσμούς στα μετόπισθέν του, ο Αλέξανδρος απάλλαξε τους κατοίκους της Μαλλού από την φορολογία και ύστερα έσπευσε να συναντήσει τον στρατηγό Παρμενίωνα στην Ισσό.
Αφού άφησε εκεί τους τραυματίες του, έφτασε μετά από δύο μέρες στην πόλη Μυρίανδρο, όπου και στρατοπέδευσε.
Το ίδιο βράδυ ξέσπασε σφοδρή καταιγίδα (ήταν πλέον Νοέμβριος) που, σύμφωνα με τον Αρριανό τον περιόρισε για μέρες στο στρατόπεδό του.
Στην πραγματικότητα ο Αλέξανδρος μάλλον σκόπευε να αμυνθεί στις Σύριες Πύλες, επιδιώκοντας να αντιμετωπίσει τον ογκωδέστερο στρατό του Δαρείου στο στενό πέρασμα, όπου θα δυσκολευόταν να αναπτυχθεί κατάλληλα για μάχη.
Λόγο να βιάζεται δεν είχε, καθώς η κιλικική πεδιάδα μπορούσε να συντηρήσει εξαιρετικά άνετα τους άντρες του, ενώ η θέση που κατείχε ήταν εξαιρετικά οχυρή και του παρείχε το τακτικό πλεονέκτημα έναντι του αντιπάλου του, ο οποίος, αφού θα εξαντλούσε τους πόρους της συριακής πεδιάδας για την τροφοδοσία του τεράστιου στρατεύματός του, θα αναγκαζόταν είτε να επιτεθεί στην τοποθεσία που είχε επιλέξει ο αντίπαλός του, είτε να υποχωρήσει νότια προς την Δαμασκό ή την Φοινίκη.
Έχοντας ίσως υπόψη τα παραπάνω, ο Δαρείος, που κάθε άλλο παρά ανόητος ήταν, αποφάσισε να μην ακούσει τους Έλληνες στρατηγούς του που επέμεναν να περιμένει στην πεδιάδα των Σόχων, αλλά έσπευσε να συναντήσει τον εχθρό του.
Δεν θα του έκανε την χάρη όμως να επιτεθεί εκεί που τον περίμενε, αλλά έχοντας πληροφορηθεί πιθανότατα από πράκτορές του πως το πέρασμα των Αμανικών Πυλών στον βορρά είχε μείνει αφρούρητο, έστειλε τις σκευοφόρους του στην Δαμασκό και ο ίδιος με το σύνολο του στρατεύματος κατευθύνθηκε προς βορρά χωρίς να γίνει αντιληπτός από τους Μακεδόνες ανιχνευτές.
Αφού διέσχισαν τις Αμανικές Πύλες, οι Πέρσες κατέλαβαν την Ισσό.
Εκεί συνέλαβαν και έσφαξαν τους Έλληνες τραυματίες που είχαν μείνει στην πόλη και εγκαταστάθηκαν κατά μήκος του ποταμού Πινάρου, κόβοντας επιτυχώς τις επικοινωνίες των Μακεδόνων με τα μετοπισθέν τους.
Έχοντας πληροφορηθεί τι είχε συμβεί και αφού ομάδα ανιχνευτών του επιβεβαίωσε την παρουσία των Περσών στα μετόπισθέν του, ο Αλέξανδρος συγκάλεσε συμβούλιο των πολεμιστών όπου τους εμψύχωσε, ισχυριζόμενος ανάμεσα σε άλλα πως η θεία Πρόνοια έφερε τους Πέρσες να παγιδευτούν στην στενή πεδιάδα (όπου ο μεγάλος αριθμός τους αποτελούσε μειονέκτημα) και υπενθυμίζοντάς τους τα πλούσια λάφυρα που τους περίμεναν σε περίπτωση νίκης. Ύστερα, αφού έστειλε μια μικρή ομάδα ιππέων και τοξοτών να κατάλαβει τις Πύλες του Ιωνά (το στενό πέρασμα ανάμεσα στην παραλία δυτικά και τις Στήλες του Ιωνά ανατολικά), διέταξε τους άντρες του να δειπνήσουν και το ίδιο βράδυ έσπευσε εκεί με το σύνολο του στρατού.
Αφού έφτασε στο στενό κατά τα μεσάνυκτα, στρατοπέδευσε πάνω στα υψώματα και εγκατέστησε σκοπιές, λαμβάνοντας κάθε προληπτικό μέτρο που μπορούσε ώστε να μην υποστεί νέο αιφνιδιασμό από τους Πέρσες.
Όταν ξημερωσε, ο μακεδονικός στρατός κατήλθε από τα υψώματα και ξεκίνησε σε γραμμή πορείας (με τη μια μονάδα πίσω από την άλλη) για τον Πίναρo.
Καθώς η πεδιάδα γινόταν σταδιακά όλο και φαρδύτερη, ο Αλέξανδρος ξεκίνησε σε πρώτη φάση να παρατάσσει το βαρύ πεζικό του σε φάλαγγα, με τις έξι τάξεις των σαρισοφόρων να παίρνουν θέση μάχης από τα δεξιά προς τα αριστερά και με το ιππικό (με εξαίρεση ίσως τους προδρόμους και τους Παίονες ιππείς, που παραδοσιακά είχαν ρόλο εμπροσθοφυλακής μαζί με τους Αγριάνες και τους τοξότες και μάλλον προηγούνταν όλων κατά τον σχηματισμό πορείας) να μένει προς το παρόν στα μετόπισθεν.
Όταν με αυτή τη διάταξη ο στρατός έφτασε τελικά στην πεδιάδα της Ισσού, το στράτευμα μετέπεσε πλήρως πλέον από σχηματισμό πορείας σε σχηματισμό μάχης:
Στα δεξιά, δίπλα στο βουνό, τάχθηκαν οι υπασπιστές (τρεις χιλιαρχίες) υπό τον Νικάνορα του Παρμενίωνα, στα αριστερά τους η τάξη του Κοίνου (περίπου 1.500 άνδρες) και δίπλα σε αυτούς η τάξη του Περδίκκα.
Τα στρατεύματα αυτά συνιστούσαν το ήμισυ του συνολικού μετώπου του βαρέως πεζικού και αποτελούσαν το δεξί κέρας υπό τον Αλέξανδρο.
Στο αριστερό κέρας τάχθηκε πρώτα η τάξη του Αμύντα, μετά αυτή του Πτολεμαίου του Σελεύκου και δίπλα του Μελέαγρου.
Τέλευταία στα αριστερά τάχθηκε η τάξη του Κρατερού, ο οποίος είχε και την συνολική αρχηγία των σαρισοφόρων του αριστερού κέρατος. Το γενικό πρόσταγμα στην αριστερή πτέρυγα το είχε ο Παρμενίων, ο οποίος προικοδοτήθηκε επιπλέον με τους Κρήτες τοξότες, τους Θράκες ακοντιστές υπό τον Σιτάλκη και τους Πελοποννήσιους και λοιπούς Έλληνες συμμάχους ιππείς.
Ο ίδιος ο Αλέξανδρος κράτησε στα δεξιά τις οκτώ ίλες του μακεδονικού ιππικού, το θεσσαλικό ιππικό, τους προδρόμους και τους Παίονες ιππείς, τους Αγριάνες πελταστές και τους Μακεδόνες τοξότες.
Οι μονάδες των Ελλήνων συμμάχων ακολουθούσαν από πίσω παραταγμένοι σε φάλαγγα ως εφεδρεία του συνόλου.
Στο μεταξύ ο Δαρείος, πληροφορούμενος την προέλαση του μακεδονικού στρατού, άρχισε να παρατάσσει τις δικές του δυνάμεις.
Αφού έστειλε πέρα από τον ποταμό Πίναρο το σύνολο των -σύμφωνα με τον Αρριανό- 30.000 ιππέων του και μαζί τους 20.000 ελαφρά οπλισμένους πεζούς ώστε να καλύψει το δικό του μέτωπο και να παρενοχλεί αντίστοιχα με ακροβολισμούς τους Μακεδόνες, παρέταξε στο κέντρο τους 30.000 -πάλι κατά τον Αρριανό- Έλληνες μισθοφόρους οπλίτες του, που αποτελούσαν τον σκληρό πυρήνα του στρατεύματός του, και εκατέρωθεν αυτών 60.000 βαρείς Ασιάτες πεζούς, τους λεγόμενους Κάρδακες.
Αν και οι μελετητές δεν ομοφωνούν για το θέμα, οι Κάρδακες ήταν πιθανότατα επαγγελματίες στρατιώτες οπλισμένοι και εκπαιδευμένοι κατά τα ελληνικά πρότυπα, σε μια απόπειρα των Περσών βασιλέων να δημιουργήσουν έναν αξιόπιστο πυρήνα γηγενούς βαρέος πεζικού.
Ο ίδιος ο Δαρείος με την προσωπική του φρουρά τάχθηκε πίσω από τους Έλληνες μισθοφόρους και, ως γενική εφεδρεία, οι υπόλοιποι Ασιάτες πεζοί παραταγμένοι σε βαθείς σχηματισμούς τοξοτών κατά έθνη.
Αν και οι αρχαίες πηγές δίνουν υπερβολικούς αριθμούς που φτάνουν και τους 600.000 άνδρες, στην πραγματικότητα ο περσικός στρατός δεν πρέπει να ξεπερνούσε τους 120.000-150.000 μάχιμους.
Όταν ο Δαρείος παρέταξε κατά αυτόν τον τρόπο το πεζικό του, ανακάλεσε τους ακροβολιστές και τους ιππείς του που βρίσκονταν πέρα από το ποτάμι για να λάβουν θέση στις πτέρυγες.
Πολλοί από τους Ασιάτες ελαφρά οπλισμένους πεζούς (το πιθανότερο άτακτοι ορεσίβιοι από τις γύρω φυλές που ακολουθούσαν τον περσικό στρατό για την προοπτική της λαφυραγωγίας), άγνωστο αν έγινε κατόπιν σχεδίου ή όχι, πήραν θέση στις πλαγιές του όρους Αμανός, απειλώντας κατά αυτόν τον τρόπο, λόγω και της διάταξης των πλαγιών που σχημάτιζαν ημικύκλιο, τα πλευρά και τα νώτα του μακεδονικού στρατού που προέλαυνε προς βορρά.
Καθώς το περσικό αριστερό έβλεπε στο βουνό και δεν υπήρχε χώρος για ελιγμούς του ιππικού, η μεγάλη πλειοψηφία των περσικών ιππικών μονάδων παρατάχθηκε στην περσική δεξιά πτέρυγα προς την παραλία, απέναντι από τον Παρμενίωνα.
Με τους Πέρσες ιππείς να έχουν αποσυρθεί πίσω από το ποτάμι, ο Αλέξανδρος μπορούσε να δει πλέον την περσική παράταξη και να ετοιμάσει το δικό του σχέδιο μάχης.
Από την διάταξη των περσικών δυνάμεων ήταν σαφές πως ο Πέρσης βασιλιάς σκόπευε να εφαρμόσει μια στρατηγική σφύρας και άκμονος.
Το αμόνι θα ήταν οι μονάδες του βαρέος ελληνικού και ασιατικού πεζικού και η σφύρα η περσικές ίλες ιππικού που θα έπλητταν τους Έλληνες από αριστερά.
Κατά αυτόν τον τρόπο η στενή πεδιάδα της Ισσού θα μετατρεπόταν σε παγίδα θανάτου για τον μακεδονικό στρατό.
Πρώτο μέλημα του Μακεδόνα βασιλιά ήταν να ενισχύσει την αδύναμη αριστερή του πτέρυγα.
Έτσι έστειλε στον Παρμενίωνα το σύνολο του θεσσαλικού ιππικού με την αποστολή να κρατήσει πάση θυσία τις θέσεις του στην ακτή και να μην επιτρέψει στους Πέρσες ιππείς να πλευροκοπήσουν τον μακεδονικό στρατό από τα αριστερά.
Οι Θεσσαλοί ιππείς εκτέλεσαν τον ελιγμό καλπάζοντας αθεάτοι από τους Πέρσες πίσω από την φάλαγγα και έλαβαν τις θέσεις τους στο αριστερό πλευρό, δίπλα στο συμμαχικό ιππικό.
Δεύτερο μέλημα ήταν η εκκαθάριση των πλαγιών στα δεξιά του από τους Ασιάτες ατάκτους.
Εκεί έστειλε κάποιους από τους ιππείς, τους Αγριάνες και τους Μακεδόνες τοξότες του.
Οι ελλειπώς οπλισμένοι ορεσίβιοι δεν είχαν καμία τύχη απέναντι στους επαγγελματίες στρατιώτες του Αλεξάνδρου και έτσι σύντομα αναγκάστηκαν να υποχωρήσουν άτακτα προς τις κορυφές.
Με τις πλαγιές να έχουν εκκαθαριστεί επιτυχώς, το σύνολο των στρατιωτών επέστρεψε στις αρχικές του θέσεις στο μέτωπο και μόνο μια μικρή δύναμη 300 ιππέων έμεινε σε ρόλο επιτήρησης.
Κρίνοντας πως οι δυνάμεις του στα δεξιά υστερούν, έστειλε δύο ίλες μακεδονικού ιππικού, την Ανθεμουσία υπό τον Περοίδα του Μενεσθέος και την Λευγαία υπό τον Παντόρδανο του Κλεάνδρου, από το κέντρο να λάβουν θέσεις στα δεξιά, ενώ προώθησε στην πρώτη γραμμή και τις μονάδες Ελλήνων συμμάχων που του αντιστοιχούσαν.
Κατά αυτόν τον τρόπο, όχι μόνο ενίσχυσε το δεξιό του, αλλά το προέκτεινε και αρκετά πέρα από το απέναντί του περσικό αριστερό.
Έχοντας παρατάξει κατ’αυτόν τον τρόπο τους άντρες του, τούς άφησε να ξεκουραστούν για λίγο.
αθώς έβλεπε πως ο Δαρείος δεν περνούσε την όχθη, αλλά αντίθετα σκόπευε να αμυνθεί εκεί, εμψύχωσε τους άνδρες του υπενθυμίζοντάς τους τα κατορθώματα του καθενός ονομαστικά και διέταξε επίθεση.
Η έφοδος κατά των περσικών θέσεων στις απότομες όχθες του ποταμού, που κατά τόπους είχαν ενισχυθεί και με πρόχειρα οχυρώματα από πασσάλους, δεν θα ήταν εύκολη υπόθεση.
Προκειμένου να μην χάσει η φάλαγγα την συνοχή της, διέταξε τους άνδρες του να προχωρούν αρχικά με αργό, ρυθμικό βηματισμό.
Όταν όμως οι μονάδες της δεξιάς πτέρυγας βρέθηκαν εντός του βεληνεκούς των τοξευμάτων των Περσών ακροβολιστών που είχαν λάβει θέσεις πάνω στις όχθες, ο βηματισμός μετατράπηκε σε ορμητική έφοδο, της οποίας ηγήθηκε από την πρώτη γραμμή ο ίδιος ο βασιλιάς.
Αν και οι πηγές αναφέρουν γρήγορη έφοδο και επικράτηση της μακεδονικής δεξιάς πτέρυγας κατά του περσικού αριστερού, το πιθανότερο είναι πως η σύγκρουση, αν και σύντομη, υπήρξε σκληρότατη.
Ενώ οι υπασπιστές και σύμμαχοι οπλίτες συγκρούονταν κατά μέτωπο με τους Κάρδακες, οι τοξότες και οι Αγριάνες τούς επιτέθηκαν από τα υψώματα στo ακάλυπτο αριστερό τους πλευρό.
Ο ίδιος ο Αλέξανδρος με τους εταίρους του, διεισδύοντας σε κάποιο κενό που σχηματίστηκε στην εχθρική παράταξη λόγω της συνολικής εξέλιξης της σύγκρουσης, τους επιτέθηκε από τα πλευρά και τα νώτα δίνοντας πιθανότατα το αποφασιστικό χτύπημα και κερδίζοντας μια λαμπρή νίκη.
Την ίδια ώρα στο κέντρο, η μάχη εξελισσόταν διαφορετικά.
Καθώς η δεξιά πτέρυγα έσπευδε με σπουδή να συγκρουστεί με την απέναντί της περσική και λόγω της ανωμαλίας του εδάφους και της ιππομαχίας που διεξαγόταν με σφοδρότητα στα αριστερά, δημιουργήθηκε ένα κενό στην παράταξη των σαρισοφόρων το οποίο έσπευσαν να εκμεταλλευτούν οι Έλληνες μισθοφόροι του Δαρείου.
Η σύγκρουση που διεξήχθει μεταξύ των μισθοφόρων οπλιτών και των σαρισοφόρων ήταν σκληρότατη και αιματηρή και τουλάχιστον 120 άξιοι Μακεδόνες έπεσαν επί του πεδίου, μεταξύ των οποίων και ο Πτολεμαίος του Σελεύκου.
Σε αυτό το σημείο, οι μονάδες της δεξιάς μακεδονικής πτέρυγας που είχαν ήδη τρέψει σε φυγή τις απέναντί τους περσικές, έστρεψαν μέτωπο προς τα αριστερά και χτύπησαν τους Έλληνες μισθοφόρους στο πλευρό και στα νώτα.
Οι περισσότεροι από αυτούς στάθηκαν και αποκομμένοι από το υπόλοιπο περσικό στράτευμα έπεσαν μαχόμενοι, 12.000 όμως υπό τους Θυμώνδα του Μέντορα, Αμύντα του Ανδρόμαχου, Αριστομήδη τον Φεραίο και Βιάνορα τον Ακαρνάνα κατάφεραν να διασπάσουν τις μακεδονικές γραμμές και να διαφύγουν προς νότο, στην Τρίπολη της Φοινίκης.
Όταν αντιλήφθηκε ο Πέρσης βασιλιάς την τροπή της σύγκρουσης στο αριστερό του και στο κέντρο, χωρίς καθυστέρηση εγκατέλειψε το πεδίο της μάχης μαζί με λίγους ακόλουθους.
Η φυγή του έγινε αντιληπτή από τον Αλέξανδρο ο οποίος, αφού βεβαιώθηκε πως η μάχη στο κέντρο είχε κριθεί, προέβη σε απηνή καταδίωξή του, σκοπεύοντας να τελειώνει τον πόλεμο με ένα και μόνο χτύπημα.
Μέχρι το βράδυ όμως ο Δαρείος είχε γίνει άφαντος στα ορεινά περάσματα.
Ο Αλέξανδρος αν και νικητής, είχε αποτύχει να εξουδετερώσει την κεφαλή του περσικού κράτους και ο Πέρσης ηγεμόνας θα εξακολουθούσε να ζει και να βασιλεύει, ώστε να αγωνιστεί για το στέμμα του ακόμα μια μέρα.
Στη διαδρομή προς την πόλη Θάψακο στον Ευφράτη μάλιστα περισυνέλλεξε τις επόμενες μέρες άλλους 4.000 περίπου άνδρες του που είχαν καταφέρει να διαφύγουν με ασφάλεια και μαζί τους διέβη βιαστικά τον ποταμό θέλοντας να βάλει μεταξύ εκείνου και των διωκτών του όσο το δυνατόν μεγαλύτερη απόσταση.
Στα αριστερά το περσικό ιππικό είχε περάσει τον ποταμό και συγκρουόταν μανιασμένα με τους απέναντί του Θεσσαλούς.
Η ιππομαχία που έλαβε χώρα ήταν σφοδρότατη και οι μονάδες του ελληνικού αριστερού, όντας υποδεέστερες αριθμητικά, πιέστηκαν πολύ.
Όταν η είδηση της φυγής του Δαρείου έφτασε στα αυτιά τους όμως και καθώς γινόταν φανερό πως είχαν μείνει μόνοι τους στο πεδίο της μάχης και κινδύνευαν με περικύκλωση, οι Πέρσες ιππείς άρχισαν να υποχωρούν.
Η υποχώρησή τους σύντομα μετατράπηκε σε άτακτη φυγή, καθώς ο συνωστισμός τόσων πολλών βαριά οπλισμένων ιππέων στις στενές χαράδρες της περιοχής είχε ολέθρια αποτελέσματα για τα άλογα και τους πανικόβλητους αναβάτες τους. Η περσική ήττα ήταν συντριπτική, καθώς οι πανικόβλητοι ανατολίτες υπό την απηνή καταδίωξη των Μακεδόνων και των Θεσσαλών στα στενά περάσματα υπέστησαν καταστροφικές απώλειες.
Περίπου 100.000 Πέρσες έπεσαν στο πεδίο της μάχης, ανάμεσά τους και σημαντικοί αξιωματούχοι, όπως ο σατράπης της Κιλικίας Αρσάμης, οι διοικητές του ιππικού Ρεομίθρης και Ατιζύης, ο σατράπης της Αιγύπτου Σαμβάκης και ο βασιλικός αξιωματούχος Βουβάκης.
Σύμφωνα με μαρτυρία του Πτολεμαίου του Λαγου που μας μεταφέρει ο Αρριανός, οι Πέρσες νεκροί ήταν τόσοι πολλοί και απλωμένοι σε τόσο μεγάλη έκταση ώστε «οι άντρες που κατεδίωκαν τον Δαρείο έχοντας φτάσει σε μια χαράδρα, την πέρασαν γεμίζοντας την με τα πτώματα».
Το περσικό στρατόπεδο καταλήφθηκε και μαζί με τα τιμαλφή της βασιλικής σκηνής, στα χέρια των νικητών έπεσαν και τα μέλη της οικογένειας του Πέρση ηγεμόνα.
Οι Έλληνες αποκόμισαν λάφυρα αξίας 3.000 ταλάντων από το περσικό στρατόπεδο, με πολύ περισσότερα τιμαλφή και ευγενείς αιχμαλώτους να πέφτουν στα χέρια τους τις επόμενες μέρες, όταν ο Παρμενίων κατέλαβε την Δαμασκό.
Την επόμενη μέρα από την μάχη, ο Αλέξανδρος, αν και τραυματισμένος και ο ίδιος από ξίφος στον μηρό, επισκέφτηκε τους τραυματίες που ήταν πολλοί και ανέλαβε προσωπικά το έργο της περισυλλογής των νεκρών και της απόδοσης των πρέπουσων τιμών προς αυτούς.
Αφού επαίνεσε με λόγο του όσους διακρίθηκαν στην μάχη και τους βράβευσε, συνάντησε την αιχμάλωτη περσική βασιλική οικογένεια, στην οποία φέρθηκε με ανθρωπισμό και σύμφωνα με την αβρότητα που άρμοζε στην υψηλή καταγωγή τους.
Τις επόμενες μέρες ανέθεσε στον σωματοφύλακα Βάλακρο του Νικάνορα την σατραπεία της Κιλικίας και προβίβασε στην θέση του νεκρού ταξίαρχου Πτολεμαίου τον Πολυπέρχοντα του Σιμμία.
Τέλος, απάλλαξε τους κατοίκους των Σόλων από την υποχρέωση της αποπληρωμής 50 ταλάντων που του όφειλαν ακόμα και τους επέστρεψε τους ομήρους τους.
Επόμενος στρατηγικός στόχος του θα ήταν οι φοινικικές πόλεις στον νότο, όπου χτυπούσε η παλλόμενη καρδιά του περσικού στόλου.
Ευτυχως ειχε μαζι του τους γυφτοσκοπιανους και τα καταφερε.