Ένα βήμα πιο κοντά στην ανακάλυψη θεραπείας για τη Σκλήρυνσης κατά Πλάκας, εκτιμούν πως βρίσκονται οι επιστήμονες με ένα νέο φάρμακο. Το νέο σκεύασμα δημιουργεί εκ νέου το περίβλημα των νευρικών κυττάρων, που έχει καταστραφεί εξαιτίας της νόσου.
Αρχικά η τοξίνη από δηλητήριο φιδιού έδειξε τον σωστό στόχο στους ερευνητές. Το δηλητήριο της πράσινη μάμπα είχε επίδραση στην μυελίνη κάτι που οδήγησε τους ειδικούς σε περαιτέρω έρευνα.
Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας
Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣκΠ, ή Πολλαπλή Σκλήρυνση) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που προσβάλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα, δηλαδή τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό. Ανήκει στα νοσήματα που προσβάλλουν την ουσία μυελίνη, δηλαδή το προστατευτικό περίβλημα των νεύρων, που σχηματίζεται από εξειδικευμένα κύτταρα (ολιγοδενδροκύτταρα) και αυξάνει την ταχύτητα με την οποία μεταδίδονται τα σήματα μεταξύ των νευρικών κυττάρων.
Όταν η μυέλινη, ως μονωτικό υλικό των νεύρων, αρχίζει να καταστρέφεται, τα σήματα δεν μεταφέρονται σωστά, με αποτέλεσμα να εκδηλώνονται τα συμπτώματα της ΣκΠ.
Μερικά από τα συμπτώματα είναι δυσκολία στην κίνηση, την ισορροπία και την όραση, που σταδιακά μπορούν να οδηγήσουν σε παράλυση, απώλεια της ανεξαρτησίας και μείωση της διάρκειας ζωής.
Τώρα, οι επιστήμονες του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF ) και της Contineum Therapeutics, ανέπτυξαν ένα φάρμακο που ωθεί τον οργανισμό να αντικαταστήσει τη χαμένη μυελίνη. Εάν αυτό είναι αποτελεσματικό στους ανθρώπους, θα μπορούσε να αποτελέσει έναν τρόπο αντιστροφής της βλάβης που προκαλεί η νόσος και τελικά να μιλάμε για θεραπεία της ΣκΠ.
Η νέα θεραπεία, που ονομάζεται PIPE-307, στοχεύει έναν υποδοχέα (M1R ) του εγκεφάλου που ωθεί κύτταρα να ωριμάσουν σε ολιγοδενδροκύτταρα που παράγουν μυελίνη. Έτσι, τα ολιγοδενδροκύτταρα αναλαμβάνουν δράση, τυλίγονται γύρω από τους άξονες των νεύρων και σχηματίζουν ένα νέο περίβλημα μυελίνης.
Ο επιστήμονας της Contineum Therapeutics Michael Poon, PhD, το ανακάλυψε αυτό χρησιμοποιώντας μια τοξίνη που βρίσκεται στο δηλητήριο του φιδιού πράσινη μάμπα.
Η εργασία, η οποία δημοσιεύεται στις 2 Αυγούστου στην επιστημονική επιθεώρηση Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), επισφραγίζει μια δεκαετία εργασίας των επιστημόνων του UCSF Jonah Chan, PhD, και Ari Green, MD.
Ο Chan ηγήθηκε της ομάδας που είχε ανακαλύψει το 2014 ότι ένα άγνωστο αντιισταμινικό γνωστό ως κλεμαστίνη, θα μπορούσε να προκαλέσει επαναμυελίνωση, κάτι που κανείς δεν γνώριζε ότι ήταν δυνατό.
«Δέκα χρόνια πριν, ανακαλύψαμε έναν τρόπο με τον οποίο ο οργανισμός μπορεί να αναγεννήσει τη μυελίνη του σε απόκριση στο σωστό μοριακό σήμα, αναστρέφοντας τις συνέπειες της σκλήρυνσης κατά πλάκας», δήλωσε ο Chan, διακεκριμένος καθηγητής Νευρολογίας στο Debbie και Andy Rachleff του UCSF και κύριος συγγραφέας της δημοσίευσης.
«Μελετώντας προσεκτικά τη βιολογία της επαναμυελίνωσης, αναπτύξαμε μια ακριβή θεραπεία για την ενεργοποίησή της, την πρώτη από μια νέα κατηγορία θεραπειών για τη ΣκΠ», λέει ο ίδιος.
Φάρμακο για τη Σκλήρυνση κατά Πλάκας από δηλητήριο φιδιού
Το αρχικό επίτευγμα ήρθε όταν ο Chan επινόησε μια μέθοδο για τον έλεγχο των φαρμάκων ως προς την ικανότητά τους να υποκινούν την επαναμυελίνωση.
Τα οφέλη της κλεμαστίνης αρχίζουν με την επίδρασή της στα πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων (OPC).
Αυτά τα κύτταρα παραμένουν αδρανή στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό μέχρι να αντιληφθούν τραυματισμένο ιστό.
Τότε, μετακινούνται και δημιουργούν ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία παράγουν μυελίνη.
Για κάποιο λόγο κατά τη διάρκεια της ΣκΠ, τα OPCs συγκεντρώνονται γύρω από την αποσυντιθέμενη μυελίνη, αλλά αποτυγχάνουν να την ανοικοδομήσουν.
Ο Chan ανακάλυψε ότι η κλεμαστίνη ενεργοποίησε τα OPCs μπλοκάροντας τους μουσκαρινικούς υποδοχείς του εγκεφάλου και επιτρέποντας στα OPCs να ωριμάσουν σε ολιγοδενδροκύτταρα που παράγουν μυελίνη.
Οι Green και Chan διεξήγαγαν κλινική δοκιμή με κλεμαστίνη σε ασθενείς με ΣκΠ και ήταν επιτυχής. Μάλιστα, ήταν η πρώτη φορά που ένα φάρμακο έδειξε την ικανότητα να αποκαθιστά τη μυελίνη που χάνεται στη ΣΚΠ.
Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι η χρήση της ήταν ασφαλής, η κλεμαστίνη είχε μέτρια αποτελέσματα.
«Η κλεμαστίνη δεν είναι ένα στοχευμένο φάρμακο, καθώς επηρεάζει πολλά διαφορετικά μονοπάτια του εγκεφάλου», δήλωσε ο Green, επικεφαλής του Τμήματος Νευροανοσολογίας και Γλοιοβιολογίας στο Τμήμα Νευρολογίας του UCSF και συν-συγγραφέας της εργασίας.
«Αλλά από την αρχή, είδαμε ότι η φαρμακολογία του με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς θα μπορούσε να μας δείξει την επόμενη γενιά επανορθωτικών θεραπειών στη ΣκΠ».
Η τοξίνη από δηλητήριο φιδιού έδειξε τον σωστό στόχο
Οι ερευνητές συνέχισαν να χρησιμοποιούν την κλεμαστίνη για να κατανοήσουν τις θεραπευτικές δυνατότητές της στην αναγέννησης της μυελίνης στη ΣκΠ.
Ανέπτυξαν μια σειρά εργαλείων για την παρακολούθηση της επαναμυελίνωσης, τόσο σε ζωικά μοντέλα με ΣκΠ, όσο και σε ασθενείς, δείχνοντας ότι τα οφέλη που παρατηρήθηκαν με την κλεμαστίνη προέρχονταν από την επαναμυελίνωση.
Διαπίστωσαν επίσης ότι τα οφέλη της κλεμαστίνης προήλθαν από τον αποκλεισμό ενός μόνο από τους πέντε μουσκαρινικούς υποδοχείς, του M1R, αλλά η επίδραση στον M1R ήταν μέτρια και το φάρμακο επηρέασε και τους άλλους υποδοχείς. Το ιδανικό φάρμακο θα πρέπει να καταργεί τον M1R.
Σε αυτό το σημείο, οι επιστήμονες του UCSF χρειάζονταν έναν βιομηχανικό εταίρο για να προωθήσουν το έργο.
Τελικά, ιδρύθηκε η Contineum Therapeutics (τότε γνωστή ως Pipeline Therapeutics) για να ακολουθήσει μια σχολαστική προσέγγιση για τη δημιουργία αυτού του ιδανικού φαρμάκου.
Οι Chan και Green βοήθησαν την εταιρεία να επιβεβαιώσει ότι ο M1R ήταν ο σωστός στόχος για ένα φάρμακο για την επαναμυελίνωση και στη συνέχεια να παρασκευάσει ένα φάρμακο που τον μπλόκαρε.
Ο Poon, βιολόγος στην Contineum, συνειδητοποίησε ότι η ΜΤ7, μια τοξίνη που βρίσκεται στο δηλητήριο του θανατηφόρου φιδιού πράσινη μάμπα και θα μπορούσε να αποκαλύψει πού ακριβώς βρισκόταν ο M1R στον εγκέφαλο.
«Έπρεπε να αποδείξουμε, πέραν πάσης αμφιβολίας, ότι ο M1R ήταν παρών σε OPCs που βρίσκονταν κοντά στη βλάβη που προκαλούσε η σκλήρυνση κατά πλάκας», δήλωσε ο Poon. «Η ΜΤ7, η οποία είναι εξαιρετικά επιλεκτική για τον M1R, ταίριαζε στο σχέδιο μας».
Ο Poon χρησιμοποίησε το ΜΤ7 για να δημιουργήσει μια μοριακή σήμανση για τον M1R που αποκάλυψε δακτυλίους OPCs που συγκεντρώνονται γύρω από βλάβες σε ένα μοντέλο ποντικού με ΣκΠ, αλλά και σε ανθρώπινο ιστό.
Το φάρμακο δοκιμάζεται σε ανθρώπους
Μια ομάδα φαρμακευτικών χημικών στην Contineum, με επικεφαλής τον Austin Chen, PhD, άρχισε στη συνέχεια να εργάζεται πάνω στο φάρμακο που οραματίστηκαν οι Chan και Green, σχεδιάζοντας το PIPE-307 για να μπλοκάρει αποτελεσματικά τον M1R και να εισέλθει στον εγκέφαλο.
Οι ερευνητές δοκίμασαν τις επιδράσεις του νέου φαρμάκου σε OPCs που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και στα ζώα με ΣκΠ χρησιμοποιώντας τις μεθόδους των Chan και Green για την παρακολούθηση της επαναμυελίνωσης.
Το PIPE-307 μπλόκαρε τον υποδοχέα M1R πολύ καλύτερα από την κλεμαστίνη και ώθησε τα OPCs να ωριμάσουν σε ολιγοδενδροκύτταρα και να αρχίσουν να μυελώνουν τους κοντινούς άξονες.
Αλλά το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό αποτέλεσμα είναι ότι ανέστρεψε τη βλάβη που υπήρχε σε ποντίκι με ΣκΠ.
«Ένα φάρμακο μπορεί να φαίνεται να λειτουργεί σε αυτά τα αφηρημένα σενάρια, επηρεάζοντας τον κατάλληλο υποδοχέα ή κύτταρο, αλλά το βασικό εύρημα ήταν η πραγματική αποκατάσταση της λειτουργίας του νευρικού συστήματος», δήλωσε ο Chan.
Το 2021, το PIPE-307 πέρασε την κλινική δοκιμή φάσης Ι, αποδεικνύοντας την ασφάλειά του.
Επί του παρόντος δοκιμάζεται σε ασθενείς με ΣκΠ στη φάση ΙΙ, δηλαδή σε σχετικά μικρή ομάδα ασθενών.
Εάν επιτύχει, θα μπορούσε να αλλάξει τελείως τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζεται σήμερα η ΣκΠ.
«Κάθε ασθενής που διαγιγνώσκουμε με ΣΚΠ έρχεται με κάποιο βαθμό προϋπάρχουσας βλάβης. Τώρα ίσως έχουμε την ευκαιρία όχι μόνο να σταματήσουμε την ασθένειά τους, αλλά και να τους θεραπεύσουμε», καταλήγει ο Green.
