Ο Μέγας Αλέξανδρος ήρθε αντιμέτωπος το 333π.Χ. με τον Δαρείο Γ’ Κοδομανό, τον Βασιλιά των Περσών με σκοπό να καταλάβει τη στενή διάβαση που οδηγούσε από τη Κιλικία στη Συρία. Σύμφωνα με τις αρχαίες πηγές το στράτευμα του Αλέξανδρου αποτελούταν από 30.000 στρατιώτες και του Δαρείου από 150.000 ή 100.000 Πέρσες και Έλληνες μισθοφόρους.
Ο Μεγάλος Βασιλιάς, όπως αποκαλούσαν τον Δαρείο, τράπηκε σε φυγή και ο Αλέξανδρος ξεκίνησε να τον καταδιώκει. Ο Δαρείος είχε προβάδισμα 800 μέτρα, αλλά ο Αλέξανδρος συνέχισε να το κυνηγά έως ότου έπεσε σκοτάδι. Σε πείσμα όλων αυτών δεν έφτασε στο στρατόπεδο με άδεια χέρια.
Όταν ο Δαρείος εγκατέλειψε το άρμα του και και διέφυγε στα βουνά έφιππος, έβγαλε το βασιλικό μανδύα και όλα τα διακριτικά για αν μην τον αναγνωρίζουν. Την ασπίδα και το τόξο του τα βρήκε ο Αλέξανδρος και τα κράτησε ως τρόπαια της μάχης. Στο μεταξύ οι Μακεδόνες είχαν κάνει επιδρομή στο στρατόπεδο του Δαρείου και διαπίστωσαν ότι ήταν ο παράδεισος του λαφυραγωγού. Κάθε αντίσκηνο ήταν ασφυκτικά γεμάτο με χρυσά ασημένια αγγεία, σπαθιά στολισμένα με πετράδια, διακοσμημένα έπιπλα και ανεκτίμητους τάπητες.
Μολονότι οι κύριοι σκευοφόροι και το μεγαλύτερο τμήμα του θησαυρού είχαν σταλεί στη Δαμασκό, οι νικητές συγκέντρωσαν όχι λιγότερα από 3.000 τάλαντα χρυσού, που ήταν ένα τεράστιο ποσό. Οι κυρίες της περσικής αυλής, που σύμφωνα με το έθιμο είχαν συνοδεύσει τον Δαρείο στην εκστρατεία, απογυμνώθηκαν από όλα τα πολύτιμα υπάρχοντά τους και υπέστησαν δεινή κακοποίηση από τους στρατιώτες του Αλέξανδρου. Μόνο η μεγάλη σκηνή του Μεγάλου Βασιλιά, μαζί με τους στενούς συγγενείς του, έμειναν απείραχτοι, υπό αυστηρή φρούρηση. Αυτοί, ανήκαν στον ίδιο τον Αλέξανδρο.
Ο Αλέξανδρος επέστρεψε στο στρατόπεδο, γύρω στα μεσάνυχτα σκονισμένος και εξαντλημένος από την ξέφρενη πορεία του. Αφού πλύθηκε στη μπανιέρα του Μεγάλου Βασιλιά και άλλαξε ρούχα φορώντας έναν μανδύα του Δαρείου, μπήκε στη τεράστια σκηνή του αντιπάλου του και τη βρήκε ολόφωτη από τους δαυλούς. Στα τραπέζια είχε στρωθεί το χρυσό βασιλικό σερβίτσιο και γινόταν προετοιμασίες για εορταστικό γεύμα.
Καθώς ξάπλωνε σε ένα πολυτελές ανάκλιντρο, ο Αλέξανδρος στράφηκε στους συνδαιτυμόνες του και είπε με τη διφορούμενη ειρωνεία που χαρακτηρίζει πολλά από τα καταγεγραμμένα λόγια του: «Αυτό λοιπόν, σημαίνει να είσαι βασιλιάς».
Καθώς ετοιμαζόταν να δειπνήσει, ακούστηκε θόρυβος θρήνων και οιμωγών από μια κοντινή σκηνή. Ο Αλέξανδρος έστειλε έναν υπηρέτη να διαπιστώσει για ποιο λόγο γινόταν η φασαρία. Αποδείχτηκε ότι ένας ευνούχος της αυλής, μόλις είδε το άρμα και τα βασιλικά διακριτικά του Μεγάλου Βασιλιά, είχε βγάλει το συμπέρασμα ότι εκείνος ήταν νεκρός. Η μητέρα, η σύζυγος και τα παιδιά του Δαρείου τον θρηνούσαν. Ο Αλέξανδρος δεν έμεινε απαθής. Η πρώτη του σκέψη ήταν να αναθέσει το έργο της ενημέρωσης στον Μιθρίνη, επειδή ήταν Πέρσης. Του τόνισαν, όμως ότι η θέα ενός προδότη ίσως να επέτεινε την αναστάτωση των γυναικών. Έτσι έστειλε τον Λεοννάτο, Εταίρο των Βασιλικών Υπασπιστών, ο οποίος ήταν και στενός προσωπικός φίλος του.
Καθώς ο Λεοννάτος και οι φρουροί του πλησίαζαν στην σκηνή της βασιλομήτορος, οι υπηρέτριες της έτρεξαν μέσα ουρλιάζοντας. Υπέθεσαν ότι όλες οι αιχμάλωτες γυναίκες θα σφαγιάζονταν κι αυτό ήταν το εκτελεστικό απόσπασμα. Όταν ο Λεοννάτος μπήκε στη σκηνή, η σύζυγος και η μητέρα του Δαρείου έπεσαν στα πόδια του και ικέτευσαν την άδεια να θάψουν το σώμα του κυρίου τους, πριν πεθάνουν και οι ίδιες. Ο Λεοννάτος τους είπε μέσω διερμηνέα ότι δεν είχαν να φοβούνται τίποτε.
Ο Δαρείος δεν ήταν νεκρός. Ο Αλέξανδρος επιπλέον δεν είχε πολεμήσει εναντίον του από προσωπική έχθρα αλλά είχε διεξαγάγει νόμιμο πόλεμο για την κυριαρχία της Ασίας. Θα διατηρούσαν όλους τους τίτλους τους, το τελετουργικό και τα διακριτικά που άρμοζαν στη βασιλική τους τάξη και θα λάμβαναν τα όποια επιδόματα τους είχε παραχωρήσει ο Δαρείος. Όπως παρατηρεί ο Ταρν, «οι μεταγενέστεροι συγγραφείς δεν κουράστηκαν ποτέ να διανθίζουν τη μεταχείριση αυτών των κυριών από τον Αλέξανδρο, ο έπαινος τους γι’ αυτό που έκανε ρίχνει δυνατό φως σε αυτό που αναμενόταν να κάνει».
Από την άλλη πλευρά είναι πιθανό αυτή η γενναιόδωρη μεταχείριση να υπαγορεύτηκε και από πολιτικές σκοπιμότητες. Ο Αλέξανδρος είχε μάθει πολλά για τα έθιμα και τη θρησκεία των Περσών από τον Αριστοτέλη. Γνώριζε ότι στο βασιλικό οίκο των Αχαιμενιδών η διαδοχή στο θρόνο εξαρτιόταν σε μεγάλο βαθμό από την προβολή αξίωσης μέσω της πλευράς της μητέρας, ένας λόγος για τον οποίο η βασιλομήτωρ ήταν τόσο ισχυρή φυσιογνωμία στην περσική δυναστική πολιτική. Δεν προκαλεί απορία το ότι συμπεριφέρθηκε άριστα στην οικογένεια του Δαρείου. Η συμπόνοια που έδειξε δεν ήταν μόνο αξιέπαινη αλλά και πολιτική.
Όταν επέστρεψε στο στρατόπεδο μετά τη μακρά πορεία του, είπε σε έναν από τους συντρόφους του:
«Ας πάμε να ξεπλύνουμε τον ιδρώτα της μάχης στο λουτρό του Δαρείου»- για να υπενθυμίσουν ότι το λουτρό άνηκε τώρα όχι στον Δαρείο, αλλά σ’αυτόν. Το ίδιο ίσχυε, ακόμη περισσότερο και για αυτούς τους εξαιρετικά πολύτιμους ομήρους. Η Ισσός ήταν μια σπουδαία νίκη, αλλά σε καμία περίπτωση αποφασιστικής σημασίας. Είχε διευκολύνει τον Αλέξανδρο να βγει από μια πολύ επικίνδυνη θέση.
Απέφερε ευπρόσδεκτα λάφυρα και είχε μεγάλη αξία από πλευράς προπαγάνδας. Όμως περισσότεροι από 10.000 μισθοφόροι είχαν διαφύγει σε καλή κατάσταση για να σχηματίσουν τον ελληνικό πυρήνα ενός άλλου περσικού στρατού. Οι ανατολικές επαρχίες όπως η Βακτρία ήταν ακόμη ανέπαφες και το σημαντικότερο όλων, εφόσον ο Δαρείος παρέμενε ασύλληπτος, δεν υπήρχε αμφιβολία ότι ο πόλεμος δεν είχε τελειώσει.
