Από νεαρή ηλικία έδειξε την επαναστατική του διάθεση. Φυσικά, έγινε κλεφτόπουλο και η επανάσταση τον βρήκε καπετάνιο. Ωστόσο, τον πρώτο καιρό της επανάστασης, δεν πήρε μέρος, γιατί πολλοί ήταν εκείνοι που πίστευαν πως βρισκόταν σε συνεννόηση με τους Τούρκους, επειδή είχε θητεύσει στην αυλή του Αλή Πασά των Ιωαννίνων.
Μάλιστα, ο Αλέξανδρος Μαυροκορδάτος τον κατηγόρησε, πως είχε: «μυστικήν ανταπόκρισην (καπάκια) με τον Ομέρ Βρυώνη και ότι συμφώνησε… να του παραδώσει Μεσολόγγι και Αιτωλικό».
Γρήγορα όμως, ο Καραϊσκάκης απάντησε με πράξεις στους επικριτές του. Έλαβε μέρος στην επανάσταση και διακρίθηκε για την αγωνιστικότητά, τις ηγετικές και στρατηγικές του ικανότητες. Ξεχώριζε όμως και για το πλούσιο υβρεολόγιό του.
Το 1823, έστειλε την εξής απάντηση στον Μαχμούτ Πασά:
«Μου γράφεις ένα μπουγιουρντί, λέγεις να προσκυνήσω. Κι εγώ, πασά μου, ρώτησα τον πούτζον μου τον ίδιον κι αυτός μου αποκρίθηκε να μην σε προσκυνήσω κι αν έρθεις κατ’ επάνω μου, ευθύς να πολεμήσω».
Πέθανε τον Απρίλιο του 1827, ανήμερα της ονομαστικής του εορτής, μετά από τραυματισμό του σε μία συμπλοκή, στην περιοχή του σημερινού Φλοίσβου (Νέου Φαλήρου). Κανείς δεν είπε με βεβαιότητα ποιός τον πυροβόλησε. Έλληνας ή εχθρός;
Πολλοί συγγραφείς-ερευνητές μιλούν για δολοφονία οργανωμένη από τον Μαυροκορδάτο, αλλά τα στοιχεία είναι ελλιπή. Ο Καραϊσκάκης, όταν τον ρώτησαν ποιος ήταν ο δολοφόνος του, αν κι ετοιμοθάνατος, φέρεται να είπε:
«Ξέρω ποιος το ‘κανε. Ας ζήσω και θα μου κλάσει τον μπούτσον».
Όταν ο Κολοκοτρώνης έμαθε τον θάνατο του Καραϊσκάκη, έκατσε και άρχισε να μοιρολογά «σαν γυναίκα». Ίσως τον Καραϊσκάκη να τον λάβωσε θανάσιμα χέρι εχθρού κι όχι Έλληνα, αλλά και μόνο η πίστη πολλών, πως σκοτώθηκε από ελληνικό όπλο, δείχνει πόσο βαθιά ήταν η αρρώστια του διχασμού, που στοίχισε πολύ στην επανάσταση και προφανώς μας στοιχίζει ακόμη….
