Η βάναυση συμπεριφορά των κατακτητών δεν κατάφερε ποτέ να σβήσει τη φλόγα της ελευθερίας από την καρδιά των Μακεδόνων που, προσπαθώντας να βρουν το δρόμο της ελευθερίας, απτόητοι, ξεσηκώθηκαν και αυτοί μαζί με τους υπόλοιπους Έλληνες το 1821.
Όπως τόνισε, εξιστορώντας τα γεγονότα, ο κ. Θωμάς Προσηλιακός, Πρόεδρος Συλλόγου Μακεδονομάχων και Απογόνων Νομού Σερρών “Παύλος Μελάς”, στις 17-3-1821 υπό την αρχηγία του Σερραίου Εμμανουήλ Παππά επαναστάτες εξολόθρευσαν την Τουρκική φρουρά Πολυγύρου Χαλκιδικής. Μόλις η είδηση έφθασε στη Θεσσαλονίκη το ίδιο βράδυ εκτελέστηκαν στις φυλακές Διοικητηρίου οι μισοί όμηροι που κρατούσαν εκεί οι Τούρκοι. Συνελήφθησαν ο Μητροπολίτης Θεσσαλονίκης και επτά δημογέροντες, οι οποίοι στην αγορά “Καπάνι” κατακρεουργήθηκαν από τον τουρκικό όχλο. Κατόπιν το μαινόμενο πλήθος κατευθύνθηκε στη Μητρόπολη (Άγιο Μηνά) στο εσωτερικό της οποίας και στον αυλόγυρο βρίσκονταν 2.000 Έλληνες. Η σφαγή που ακολούθησε υπερβαίνει τα όρια κάθε περιγραφής. Όμως παρά τα δεινά των Θεσσαλονικέων η επανάσταση εξαπλώθηκε στον Λαγκαδά, το Άγιον Όρος, τη Θάσο και σε όλη τη Χαλκιδική.
Στη γενέτειρα του υποκινητή και αρχηγού της Μακεδονικής επανάστασης του 1821, Εμμανουήλ Παππά στις Σέρρες, η εξέγερση των Ελλήνων προετοιμαζόταν από τον Απρίλιο με πρωτεργάτες τον Μητροπολίτη Χρύσανθο, τους προκρίτους, τους αδελφούς Σκανδάλη και τον πατέρα του αγωνιστή Ν. Κασομούλη που δρούσε ως έμπορος στην πόλη των Σερρών. Όλοι οι προαναφερόμενοι ήταν μέλη της Φιλικής Εταιρείας. Η παρουσία όμως στην πόλη μεγάλης στρατιωτικής δύναμης Τουρκαλβανών υπό την ηγεσία του Γιουσούφ Μπέη και ο πυκνός τουρκικός πληθυσμός εντός και εκτός Σερρών ενεργούσε ως ανασταλτικός παράγοντας για την εξέγερση στην περιοχή.
Μετά την αποτυχία της Ελληνικής Επανάστασης του 1821 στη Μακεδονία πολλοί Μακεδόνες πολεμιστές κατέφυγαν στη νότιο Ελλάδα, όπου συνέχισαν τον αγώνα μαζί με τους άλλους Έλληνες πολεμώντας είτε στη Μακεδονική φάλαγγα που είχε δημιουργηθεί τότε υπό την ηγεσία του Τ. Καρατάσου είτε κάτω από άλλους αρχηγούς.
